Презентация на тему: Соматический гипермутагенез

Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
СУПЕРСЕМЕЙСТВО ИММУНОГЛОБУЛИНОВ включает в себя не только антитела
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Вклад различных участков V -доменов Н- и L -цепей в построение антигенсвязывающего центра антител
Соматический гипермутагенез
ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ПЕРЕСТРОЙКИ V -ГЕНОВ,
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Центр размножения
Соматический гипермутагенез
Зародышевые центры – ЗЦ (дифференцировка и селекция В-лимфоцитов)
роль Tfh (фолликулярных Т хелперов)
Соматический гипермутагенез
Соматический гипермутагенез
Отбор В-лимфоцитов с высокоаффинными рецепторами в лимфоузлах
Взаимодействие В-лимфоцитов с высокоаффинными рецепторами с фолликулярными Т- хелперами ( Tfn) в лимфоузлах
Взаимодействие В-клеток с микроокружением
Роль цитокинов в гуморальном иммунитете
Этапы иммунного ответа : остаются клетки памяти, их популяция не является однородной
Роль цитокинов в переключении изотипов Ig
1/31
Средняя оценка: 4.9/5 (всего оценок: 1)
Код скопирован в буфер обмена
Скачать (5804 Кб)
1

Первый слайд презентации

Соматический гипермутагенез

Изображение слайда
2

Слайд 2

Клональная селекция лимфоцитов Из клетки-предшественника развивается большое количество лимфоцитов, каждый - со своей "случайной" специфичностью Аутореактивные лимфоциты удаляются в процессе клональной селекции Лимфоциты, специфичные к чужеродным антигенам, активируются, пролиферируют и дифференцируются

Изображение слайда
3

Слайд 3

Развитие эффекторных В лимфоцитов Костный мозг (эмбриональная печень) Селезенка Формирование репертуара специфичностей лимфоцитарных рецепторов происходит в первичных лимфоидных органах (в случае В-лимфоцитов - в костном мозге). При этом в каждой клетке-предшественнике происходит последовательность генетических событий, которую можно разделить на молекулярно определяемые стадии. Костный мозг покидает незрелый В-лимфоцит, несущий на поверхности иммуноглобулин уникальной специфичности. T1B, T2B - переходные ( transitional) В-клетки; FB - фолликулярные В-клетки; MZB - В-клетки маргинальной зоны. Не показаны: B1 клетки.

Изображение слайда
4

Слайд 4

Постулаты теории клональной селекции Каждый лимфоцит несет рецептор единственного типа и уникальной специфичности. Высокоаффинное взаимодействие рецептора с чужеродной молекулой приводит к активации лимфоцита Специфичность рецептора сохраняется в процессе пролиферации и дифференцировки Лимфоциты с рецепторами, специфичными к собственным антигенам, удаляются на ранней стадии дифференцировки

Изображение слайда
5

Слайд 5

Антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов (структурная схема) Вариабельный домен (распознавание антигена) Константная часть (эффекторные функции) H H L L В-клеточный рецептор (B-cell receptor, BCR) T -клеточный рецептор (T-cell receptor, TCR) a b Антитело Fab фрагмент антитела по структуре похож на TCR

Изображение слайда
6

Слайд 6

V L V L C L C L V H V H C H 1 C H 1 C H 2 C H 2 C H 3 C H 3 C H 3 V α V β C α C β BCR αβ -TCR C H 4 C H 4 Антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов (схема иммуноглобулиновых доменов) H H L L a b

Изображение слайда
7

Слайд 7: СУПЕРСЕМЕЙСТВО ИММУНОГЛОБУЛИНОВ включает в себя не только антитела

Thy-1 (CD90) BCR TCR MHC-I MHC-II СУПЕРСЕМЕЙСТВО ИММУНОГЛОБУЛИНОВ включает в себя не только антитела CD3 CD2 CD4 CD8 CD28 CD54 (ICAM-1) IL-1R(CD121) V- тип С - тип

Изображение слайда
8

Слайд 8

V L C L V H C H 1 C H 2 C H 2 C H 3 C H 3 C L V L C H 1 V H 3 D структура антитела (на примере IgG ) PDB code: 1IGT Два идентичных антиген-связывающих центра Каждая полипептидная цепь окрашена своим цветом

Изображение слайда
9

Слайд 9

Механизмы возникновения мутаций в V -цепях BCR 9

Изображение слайда
10

Слайд 10

При созревании В-лимфоцитов имеет место перегруппиров­ка ДНК, приводящая к переносу одного из V-генов к одному из J-сегментов (в случае генов тяжёлых цепей предварительно протекает рекомбинация между D- и J-сег.). В результате происходит сближение вариабельных и константных участков и промоторов энхансеров). .

Изображение слайда
11

Слайд 11

Схема перестройки генов иммуноглобулинов Легкая цепь Тяжелая цепь

Изображение слайда
12

Слайд 12

Разнообразие ИГ(И) достигается перегруппировкой в ДНК. В геноме человека находятся три независимых локуса генов ИГ. Каждый из них включает набор генов, кодирующих вариабельные домены и единичные гены константных областей, причём эти группы генов находятся на значит. расстоянии друг от друга. Образование лёгкой и тяжёлой цепей происходит в результате рекомбинации одного из вариабельных генов (V) с геном, кодирующим константный участок (С). Перед каждым геном имеется участок ДНК, кодирующий лидерный пептид (L). Меж­ду V- и С-гена­ми находятся последовательности (D-сегменты и J-сег.), кодирующие небольшие фрагменты полипептидной цепи, входящие в вариабельные области.

Изображение слайда
13

Слайд 13

Схема геномного устройства локусов иммуноглобулинов

Изображение слайда
14

Слайд 14

Классы иммуноглобулинов Человек : IgM, IgD, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgE, IgA 1, IgA2 Дисульфидные связи Углеводы Изотип - набор антигенных детерминант иммуноглобулинов одного класса Аллотип - аллельный вариант антитела, способный вызывать иммунную реакцию у особей того же вида Идиотип - набор уникальных для каждого клона В-лимфоцитов детерминант антигенсвязывающего центра иммуноглобулинов

Изображение слайда
15

Слайд 15: Вклад различных участков V -доменов Н- и L -цепей в построение антигенсвязывающего центра антител

Размерность антигенсвязывающего участка: длина – ок. 6 нм, ширина – 1,2 – 1,5 нм, площадь поверхности – 7,2 нм Developmental & Comparative Immunology Volume 30, Pages 19-42 (2006) Центральную часть антиген-связывающего центра создает участок CDR3, кодируемый вставками случайных нуклеотидов

Изображение слайда
16

Слайд 16

Распознавание антигенов Т-клетками ab Т-клетки узнают линейные пептидные эпитопы, которые могут находиться в любой части молекулы белка, не обязательно на поверхности Антигенный пептид образуется в ходе протеолитического расщепления молекулы белка Пептид представляется на поверхности клетки в комплексе с молекулой MHC Именно такой комплекс и является лигандом для ab TCR.

Изображение слайда
17

Слайд 17: ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ПЕРЕСТРОЙКИ V -ГЕНОВ,

Перестройка V - гена на одной хромосоме Успешная перестройка (33%) Формирование «зрелого» V -гена. Неуспешная перестройка V -гена Включение перестройки V -гена на другой хромосоме Успешная перестройка (22%) Неуспешная перестройка Апоптоз клетки (45%) Формирование «зрелого» V -гена.

Изображение слайда
18

Слайд 18

Изображение слайда
19

Слайд 19

Изображение слайда
20

Слайд 20: Центр размножения

Особая область в лимфатических узлах или селезенке, в которой обнаруживается интенсивная пролиферация (деление) и гибель ( апоптоз ) клеток. Большинство клеток в таком центре - это В-лимфоциты. Центры размножения являются местами соматического гипермутирования и созревания аффинности, вызываемых антигеном 20

Изображение слайда
21

Слайд 21

Аг попадает в ЛУ через афферентный Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y В клетки покидают сосуды и входят в ЛУ В клетки быстро пролиферируют Зародышевый центр Интенсивная пролиферация Из зародышевого центра выходят В клетки, которые дифференци ровались в плазматичес кие клетки Рециркулирующие В – клетки встречаются со «ИСКОМЫМ» антигеном в лимфоузле

Изображение слайда
22

Слайд 22: Зародышевые центры – ЗЦ (дифференцировка и селекция В-лимфоцитов)

ТЕМНАЯ ЗОНА: В-л связавшие АГ и получившие дополнительный сигнал от Т-лимфоцитов хелперов мигрируют в ЗЦ. Превращение в бласты (на поверхности только Ig M) СВЕТЛАЯ ЗОНА: Прекращение деления и мутагенеза. В- центроциты. Цель: отобрать В-клетки несущие В-клеточный рецептор с максимальным сродством к АГ каждому АГ соотвествует свой РАСПОЗНАЮЩИЙ рецептор на клетке. Фолликулярные дендритные клетки ( фДК ) несут на своей поверхности различные фиксированные Ag или иммунные комплексы, количество их ограниченно. Поэтому происходит «здоровая» конкуренция В-л за контакт с ДК- сигнал к выживанию (нет апоптоза ). Самые быстрые В-лимфоциты и вырабатывающие «качественные» антитела выживают. Дополнительный сигнал повышающий жизнеспособность В-клетки взаимодействие ее с Т -фолликулярными хелперами (ИЛ-21)

Изображение слайда
23

Слайд 23: роль Tfh (фолликулярных Т хелперов)

На территории лимфоидного фолликула в ЛУ под контролем Tfh происходит : 1) первичное распознавание антигена; 2) селекция и выживание В-клеток зародышевого центра; 3) дифференцировка В-клеток либо в короткоживущие плазматические клетки либо в В-клетки памяти зародышевых центров.

Изображение слайда
24

Слайд 24

Соматический гипермутагенез и переключение изотипов Герминальный центр (в селезенке или в лимфоузле)

Изображение слайда
25

Слайд 25

Контроль аффинитета связи АГ с АТ Все эти 5 В клеточ ных рецепторов специфичны для аг, но аффинитет связи различается вследствие сомати ческой гипермута ции генов Ig в заро дышевом центре B B B B B Только эта клетка, чей рецептор в результате соматических гипермутаций приобрел максимальную «подгонку» к антигену и стал обладать наибольшей аффинностью (силой связи) к антигену сможет :экспрессировать CD40 молекулы; получить сигнал 2 от Т-хелпера;избежать апоптоза. Только эта клетка подвергнется клональной селекции, все ее потомки превратятся в плазматические клетки и в клетки памяти, (все остальные клетки погибнут путем апоптоза, так как их рецептор не плотно связывается с антигеном, такой иммунный ответ был бы не продуктивным).

Изображение слайда
26

Слайд 26: Отбор В-лимфоцитов с высокоаффинными рецепторами в лимфоузлах

Изображение слайда
27

Слайд 27: Взаимодействие В-лимфоцитов с высокоаффинными рецепторами с фолликулярными Т- хелперами ( Tfn) в лимфоузлах

Долгоживущая плазматическая клетка памяти мигрирует в костный мозг В-лимфоцит с высокоаффинным рецептором Взаимодействие В-клетки с фолликулярным Т-хелпером ( TH fn) Короткоживущая плазматическая клетка

Изображение слайда
28

Слайд 28: Взаимодействие В-клеток с микроокружением

Итог: ОТБОР КЛЕТОК АНТИТЕЛОПРОДУЦЕНТОВ 1. гибель клеток несущих низкоафинный рецептор ИГ или 2. выживание клеток несущих высокоафинный рецептор ИГ. В результате контакта активированных В-лимфоцитов и T -хелперов происходит дальнейшая дифференцировка В клеток в 2-х направлениях- превращение в: короткоживущие плазматические клетки (большинство клеток), или в долгоживущие клетки памяти – зародышевых центров Гибель – апоптоз выживание

Изображение слайда
29

Слайд 29: Роль цитокинов в гуморальном иммунитете

цитокин эффект ИЛ-21 Пролиферация – сигнал к выживанию Th-fn IL-2 Индуктор активации Т и В клеток. ИЛ-4 Повышение уровня экспрессии молекул МНС II класса, Fc -рецепторов и рецепторов к ИЛ-2 на поверхности Т- и В-лимфоцитов. Способствует переключению классов Ig на IgE -изотип. ИЛ-6 Созревание и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов

Изображение слайда
30

Слайд 30: Этапы иммунного ответа : остаются клетки памяти, их популяция не является однородной

р аспознавание антигена клональная экспансия Т- и В-лимфоцитов. дифференцировка эффекторных клеток продукция антител активация комплемента, активация фагоцитоза цитотоксичность элиминация патогена удаление ставших ненужными эффекторных клеток сохранение клеток иммунологической памяти.

Изображение слайда
31

Последний слайд презентации: Соматический гипермутагенез: Роль цитокинов в переключении изотипов Ig

Т- клеточные цитокины, освобождаемые в непосредственной близости к В-клеткам, определяют новый изотип молекулы иммуноглобулина. Интерлейкин-21 активирует переключение изотипов на IgG 3, IgG 1и IgA. IL-4 – активирует процесс переключения изотипа с IgG1 на IgE, одновременно ингибируя переключение и синтез IgG2. Трансформирующий ростовый фактор бета (TGF ) – способствует переключению на IgA и IgG2. Интерферон –гамма ( IFN-) – переключает изотип на IgG2.

Изображение слайда