Презентация на тему: Моноклональные антитела: анти- VEGF / VEGFR анти- EGFR анти -HER2 анти -CD 20

Моноклональные антитела: анти- VEGF / VEGFR анти- EGFR анти -HER2 анти -CD 20 анти -CD 52 анти - CTLA4 анти- PD1 / PDL1
Строение IgG
Виды МкАТ, используемых в качестве лекарственных препаратов
Поколения мкАТ
мкАТ
Анти- VEGF/VEGFR мкАТ
Ангиогенез контролируется динамическим равновесием про- и антиангиогенных факторов
Семейство VEGF ( англ. Vascular endothelial growth factor)
Структурная организация рецепторов семейства VEGFR
Моноклональные антитела: анти- VEGF / VEGFR анти- EGFR анти -HER2 анти -CD 20
Основные эффекты связывания VEGF-A :
Механизмы резистентности при анти- VEGF / VEGFR терапии :
Моноклональные антитела: анти- VEGF / VEGFR анти- EGFR анти -HER2 анти -CD 20
Бевацизумаб ( Avastin )
Бевацизумаб ( Avastin )
Афлиберцепт ( Zaltrap, VEGF Trap )
Рамицирумаб ( Cyramza )
Анти- EGFR мкАТ
Семейство HER
EGFR (HER-1)
Основные механизмы активации EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолевых клетках:
Моноклональные антитела: анти- VEGF / VEGFR анти- EGFR анти -HER2 анти -CD 20
Моноклональные антитела: анти- VEGF / VEGFR анти- EGFR анти -HER2 анти -CD 20
Цетуксимаб ( Erbitux )
Панитумумаб ( Vectibix )
Нецитумумаб ( Portrazza )
Анти HER-2 мкАТ
Трастузумаб ( Herceptin )
Пертузумаб ( Perjeta )
Адо-трастузумаб эмтазин ( Kadcyla )
Анти CD20 и CD52- мкАТ
С D20- Аг
Ритуксимаб ( Rituxan )
Офатумумаб ( Arzerra )
Обинитузумаб ( Gazyva )
Ибритумомаб ( Zevalin )
Тозитумомаб ( Bexxxar )
CD52 Аг
Алемтузумаб (Campath-1H)
Ингибиторы иммунных контрольных точек: анти -CTLA4 и анти -PD1 / PDL1 мкАТ
Анти CTLA-4 мкАТ
Анти PD1 / PDL1 мкАТ
Побочные эффекты
Ипилимумаб ( Ervoy )
Пембролизумаб ( Keytruda )
Ниволумаб ( Opdivo )
Атезолизумаб ( Tecentriq )
Дурвалумаб ( Imfinzi )
Авелумаб ( Bavencio )
Список использованной литературы
1/50
Средняя оценка: 4.5/5 (всего оценок: 75)
Код скопирован в буфер обмена
Скачать (3842 Кб)
1

Первый слайд презентации: Моноклональные антитела: анти- VEGF / VEGFR анти- EGFR анти -HER2 анти -CD 20 анти -CD 52 анти - CTLA4 анти- PD1 / PDL1

Подготовила студентка 6 курса 43 группы Сеченовского Университета Ибрагимова Тансылу Магсумовна Руководитель: Синельников Игорь Евгеньевич

Изображение слайда
2

Слайд 2: Строение IgG

Fab- фрагмент : связывание АГ CDR – « гипервариабельные » участки Fc- фрагмент: реализация эффекторных функций. СН2-домен связывает белок системы комплемента C1q. СН3-домен взаимодействует с Fc -рецепторами ( FcyR ), расположенными на поверхности клеток, принимающих участие в иммунологических реакциях.

Изображение слайда
3

Слайд 3: Виды МкАТ, используемых в качестве лекарственных препаратов

Мышиные: 100% мышиные белки Химерные : V-домены – мышиные(30-35%) С-домены - человеческие(65-70%) Гуманизированные : CDR-участки(хотя бы 1) – мышиные (5-10%) Остальные 90–95 % - человеческие белки Полностью человеческие: 100% человеческие белки

Изображение слайда
4

Слайд 4: Поколения мкАТ

1 поколение 2 поколение 3 поколение 4 поколение мышиные химерные гуманизированные полностью человеческие Состав 100% мышиные белки Мышиные Б - 30-35% Человеческие - 65-70% Мышиные Б - 5-10%) Человеческие Б- 90-95% 100% человеческие белки Иммуногенность ++++ +++ + - Цитотоксический эффект + ++ +++ ++++ Период полужизни + ++ +++ ++++

Изображение слайда
5

Слайд 5: мкАТ

Простые ( неконъюгированные ) 1 группа : запуск естественных механизмов иммунного ответа => активация КЗЦ и АТЗЦ= > разрушение опухолевых клеток. 2 группа : связывание с антигенами ( лиганд / лиганд -связывающий экстрацеллюлярный домен), обеспечивающими пролиферацию клеток/ а нгиогенез /рост опухоли Конъюгированные мкАТ могут быть конъюгированы с: - цитостатиками т оксинами ц итокинами р адиоизотопами (РАДИОИММУНОГОНЪЮГАТЫ: мышиные мкАТ+радиоизотоп )

Изображение слайда
6

Слайд 6: Анти- VEGF/VEGFR мкАТ

Название Вид мкАТ Мишени Показания Бевацизумаб ( Avastin ) Гуман - ное мкАТ VEGF - A Первая и вторая линия терапии КРР Первая лини я терапии НМРЛ Вторая линия терапии МФГ мПКР Вторая линия терапии мКРР (после предшествующего бевацизумаб -содержащего режима) РЯ Афлиберцепт ( Zaltrap, VEGF Trap) Анти- VEGF мкАТ Фьюжен -белок VEGFA, VEGFB, PIGF1, PIGF2 мКРЛ (после предшествующего оксалиплатин -содержащего режима) Рамицирумаб ( Cyramza ) Полностью человеческое мкАТ VEGFR-2 Распространенный РЖ или ПЖП НМРЛ мКРР

Изображение слайда
7

Слайд 7: Ангиогенез контролируется динамическим равновесием про- и антиангиогенных факторов

ПРОангиогенные F : VEGF Ангиопоэтины Ang1, Ang2 PDGF, TGF-α, FGF1/2 DLL-4 и т.д. АНТИангиогенные F : ангиостатин эндостатин TSP-1 и т.д. Опухоли, активируют « ангиогенный сдвиг” путем изменения равновесия между индукторами ангиогенеза и их ингибиторами ( Hanahan and Folkman, 1996 )

Изображение слайда
8

Слайд 8: Семейство VEGF ( англ. Vascular endothelial growth factor)

VEGF лиганд Тип VEGF рецептора Функции VEGF-A VEGFR-1 ( Flt-1), VEGFR-2 (KDR), нейропилин-1 Ангиогенез VEGF-B VEGFR-1 (Flt-1) Ангиогенез VEGF-C VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4) Лимфоангиогенез VEGF-D VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 Лимфоангиогенез PlGF VEGFR-1 (Flt-1), нейропиллин -1 Ангиогенез Воспаление

Изображение слайда
9

Слайд 9: Структурная организация рецепторов семейства VEGFR

Данные тирозинкиназные рецепторы состоят из: - внеклеточного N-концевого лигандсвязывающего участка, который образуют 7 Ig -подобных доменов, трансмембранного α-спирального домена, внутриклеточных тирозинкиназного и С-терминального участков. ТМ — трансмембранный домен; ТКI и ТКII — тирозинкиназные домены I и II, соответственно.

Изображение слайда
10

Слайд 10

Изображение слайда
11

Слайд 11: Основные эффекты связывания VEGF-A :

п овышение выживаемости ЭК, через подавление апоптоза стимуляция клеточной адгезии, миграции и рост ЭК синтез и секрецию дополнительных ангиогенных факторов по принципу положительной обратной связи с тимулирует мобилизацию и миграцию предшественников эндотелиоцитов из костного мозга в очаги ангиогенеза, увеличивает сосудистую проницаемость, ингибирует дифференциацию дендритных клеток, потенцирует транспорт гексоз в эндотелиоциты, активирует тканевые факторы и миграцию моноцитов.

Изображение слайда
12

Слайд 12: Механизмы резистентности при анти- VEGF / VEGFR терапии :

Ключевой момент: активация альтернативных сигнальных путей ( bFGF, SDF1α, PDGF-C) и усиление экспрессии проангиогенных факторов (VEGF-A, -B, -C, PlGF, VEGFR2, ИЛ 8, HIF1α). рекрутирование предшественников эндотелиальных клеток из костного мозга. активация инвазивной популяции опухолевых клеток, рост опухоли вдоль окружающих кровеносных сосудов и метастазирование(!)

Изображение слайда
13

Слайд 13

Изображение слайда
14

Слайд 14: Бевацизумаб ( Avastin )

Впервые был одобрен FDA в феврале 20 0 4 года для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с фторурацил -содержащими схемами. 1 Показания: Терапия первой и второй линии при метастатическом раке ободочной и прямой кишки 2 Немелкоклеточный рак легкого 3 HER2 -негативный РМЖ. Одобрение FDA отозвано 4, в настоящее время одобрен EMA Мультиформная глиобластома 5 Рак яичников – одобрен в Европе. ( GOG 218 ; ICON7 ; AURELIA ; OCEANS ) Метастатический почечно-клеточный рак в комбинации с IFN-α _______________________________________________________________________ ________________ Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–2342. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after firstprogression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:29–37 Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542–2550 Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. RIBBON-2: a randomized, doubleblind placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer.J Clin Oncol 2011;29:4286–4293. Cohen MH, Shen YL, Keegan P, et al. FDA drug approval summary: bevacizumab ( Avastin ) as treatment of recurrent glioblastoma multiforme. Oncologist 2009;14:1131–1138.

Изображение слайда
15

Слайд 15: Бевацизумаб ( Avastin )

Побочные эффекты включают артериальную гипертензию, протеинурию, кровотечение, нарушение заживления ран, в т.ч. послеоперационных, перфорацию стенки кишечника. Б ыло показано, что бевацизумаб в комбинации с химио - или биологической терапией, в сравнении с только химиотерапией, был ассоциирован с увеличением количества смертельных случаев вследствие применяемого лечения. 1 ___________________________________________________________________ 1. Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients : a meta-analysis. JAMA 2011;305:487–494.

Изображение слайда
16

Слайд 16: Афлиберцепт ( Zaltrap, VEGF Trap )

Фьюжн -белок Имеет более высокую аффинность к VEGF-A чем бевацизумаб. Показания: Метастатический колоректальный рак 1 Побочные эффекты афлиберцепта соответствуют характерным для блокаторов VEGF. При лечении афлиберцептом побочные эффекты наблюдаются чаще в сравнении с бевацизумабом. ___________________________________________________________________ 1. an Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin -based regimen. J Clin Oncol 2012;30:3499–3506.

Изображение слайда
17

Слайд 17: Рамицирумаб ( Cyramza )

Путем связывания с VEGFR2 блокирует взаимодействие с ним лигандов. Показания: Распространенный рак желудка или пищеводно-желудочного перехода 1 Немелкоклеточный рак легкого 2 Метастатический колоректальный рак в комбинации с FOLFIRI (RAISE) Наиболее частые побочные эффекты: нейтропения, фебрильная нейтропения, тошнота, лейкопения, артериальная гипертензия. Увеличения количества смертей вследствие побочных эффектов при использовании рамуцирумаба не наблюдалось. 3 ____________________________________________________________________ 1. Poole, R.M.; Vaidya, A. Ramucirumab : First global approval. Drugs 2014, 74, 1047–1058. 2. Arrieta, O.; Zatarain -Barron, Z.L.; Cardona, A.F.; Carmona, A.; Lopez-Mejia, M. Ramucirumab in the treatment of non-small cell lung cancer. Expert Opin. Drug Saf. 2017, 16, 637–644. 3. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, Prabhash K, Syrigos KN, Goksel T, Park K Gorbunova V, Kowalyszyn RD, Pikiel J, Czyzewicz G, Orlov SV, Lewanski CR, Thomas M, Bidoli P, Dakhil S, Gans S, Kim JH, Grigorescu A, Karaseva N, Reck M, Cappuzz F, Alexandris E, Sashegyi A, Yurasov S, Pérol M. Ramucirumab plus docetaxe versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014 Aug 23;384(9944):665-73.

Изображение слайда
18

Слайд 18: Анти- EGFR мкАТ

Название Вид мкАТ Показания Цетуксимаб (Erbitux) Химерное мкАТ КРР (при «диком» типе KRAS) ПРГШ Панитумумаб ( Vectibix ) Полностью человеческое мкАТ мКРР (при «диком» типе KRAS) Нецитимумаб ( Portrazza ) Полностью человеческое мкАТ Метастатический плоскоклеточный НМРЛ

Изображение слайда
19

Слайд 19: Семейство HER

Изображение слайда
20

Слайд 20: EGFR (HER-1)

Лиганды : EGF и TGF- а Биологические эффекты : и нициация клеточной пролиферации адгезия и инвазия трансформированных клеток включение антиапоптотических механизмов индукция опухолевого ангиогенеза ( гиперэкспрессия VEGF)

Изображение слайда
21

Слайд 21: Основные механизмы активации EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолевых клетках:

1) гиперэкспрессия EGFR 2 ) избыточная продукция факторов роста (TGF-a, EGF ) 3) мутация EGFR и, как следствие этого, его повышенная активность при отсутствии факторов роста 4) гетеродимеризация рецептора.

Изображение слайда
22

Слайд 22

Гиперэкспрессия EGFR опухолевыми клетками, как правило, ассоциируется с поздними стадиями и метастатическим фенотипом заболевания и, соответственно, коррелирует с плохим прогнозом 1 Salomon DS, Brandt R et al. Epidermal growth factor related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol, 1995; 19: 183-232

Изображение слайда
23

Слайд 23

При наличии в опухолевой ткани мутаций гена KRAS терапия мкАТ неэффективна.

Изображение слайда
24

Слайд 24: Цетуксимаб ( Erbitux )

Показания : Колоректальный рак (противопоказан при мутации KRAS в кодонах 12 и 13 и мутациях NRAS) 1 Плоскоклеточный рак головы и шеи ( для использования в комбинации с лучевой терапией или в качестве монотерапии у пациентов, к которым ранее применялась терапия на основе платины ) 2,3 Снижает риск побочных эффектов и смерти при совместном применении с лучевой терапией при плоскоклеточном раке головы и шеи. (Bonner) 2 У пациентов старше 75 лет чаще на фоне приема наблюдается выраженная диарея и нейтропения 4 __________________________________________________________________________ Van Cutsem ELI, D’haens G. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (metastatic CRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab : The CRYSTAL experience. Abstract 2. J Clin Oncol 2008;26:5s. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009;373:1525–1531. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al. Cetuximab and first-line taxane /carboplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial BMS099. J Clin Oncol 2010;28: 911–917. Martinelli E, Cardone C, Troiani T, Normanno N, Pisconti S, Sforza V, Bordonaro AR, Rachiglio AM, Lambiase M, Latiano TP, Modoni G, Cordio S, Giuliani F, Biglietto M, Montesarchio V, Barone C, Tonini G, Cinieri S, Febbraro A, Rizzi D, De Vita F, Orditura M, Colucci G, Maiello E, Ciardiello F. Clinical activity and tolerability of FOLFIRI and cetuximab in elderly patients with metastatic colorectal cancer in the CAPRI-GOIM first-line trial. ESMO Open. 2017 Feb 20;1(6):e000086.

Изображение слайда
25

Слайд 25: Панитумумаб ( Vectibix )

Обладает более высокой аффинностью к EGFR в сравнении с цетуксимабом. Показания: Метастатический КРР у пациентов, имеющих «дикий» тип гена K RAS 1 Среди нежелательных явлений 3-4 ст наиболее часто наблюдались диарея и дегидратация. ___________________________________________________________________ Gibson TB, Ranganathan A, Grothey A. Randomized phase III trial of panitumumab, a fully human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody, in metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2006;6: 29–31.

Изображение слайда
26

Слайд 26: Нецитумумаб ( Portrazza )

Показания : С 24 нояб 2015 г м етастатический плоскоклеточный НМРЛ, в комбинации с гемцитабином и циспластином в качестве первой линии терапии( SQUIRE ) 1 НЯ 3-4 ст. чаще (≥2%) встречались в группе больных, получавших нецитумумаб. Среди них наблюдались венозные тромбоэмболии, сыпь, рвота. В целом переносимость нецитумумаба была удовлетворительной. _________________________________________________________________ Nick Thatcher et al. Lancet Oncology, Volume 16, No. 7, p.763-774, July 2015.

Изображение слайда
27

Слайд 27: Анти HER-2 мкАТ

Название Вид мкАТ Показания Трастузумаб (Herceptin) гуманизированное РМЖ HER2 / neu +, рак желудка HER2/ neu + Пертузумаб ( Perjeta ) гуманизированное РМЖ HER2 / neu + Адо-трастузумаб эмтазин ( Kadcyla ) Иммуноконъюгат : трастузумаб + DM1 РМЖ HER2 / neu +

Изображение слайда
28

Слайд 28: Трастузумаб ( Herceptin )

Гуманизированное мкАТ, связывающееся с HER2/ErbB2 рецептором. Показания: Диссеминированный рак МЖ с гиперэкспрессией HER2 ( монотерапия после одного или более курсов химиотерапии метастатической стадии или в комбинации с паклитакселом в качестве терапии первого ряда ). 1 Рак желудка с гиперэкспрессией HER 2 2,3 Побочные эффекты: Кардиотоксичность 4, озноб, астения, лихорадка, боли и др. ___________________________________________________________________ Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al. Phase II study of weekly intravenousrecombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/ neu -overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:737–744. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999;17;2639–2648. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro- oesophageal junction cancer ( ToGA ): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687–697. Florido R, Smith KL, Cuomo KK, Russell SD. Cardiotoxicity From Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER2) Targeted Therapies. J Am Heart Assoc. 2017 Sep 22;6(9).

Изображение слайда
29

Слайд 29: Пертузумаб ( Perjeta )

Связываясь с HER2, нарушает его димеризацию. Показания: HER2- позитивный мРМЖ – в комбинации с трастузумабом и доцетакселом ( CLEOPATRA) 1,2 Побочные эффекты 3-4 ст. при использовании данных комбинаций: нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения и др. Неоадъювантная терапия на ранних стадиях HER2- позитивного рака молочной железы в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическим агентом ( NEOSPHERE) 3 Увеличение числа случаев кардиотоксичности отмечено не было. _______________________________________________________________________________________________________________ Baselga J, Cortes J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366:109–119. Swain SM, Kim SB, Cortes J, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14:461–471. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba -Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer ( NeoSphere ): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32

Изображение слайда
30

Слайд 30: Адо-трастузумаб эмтазин ( Kadcyla )

Конъюгат: трастузумаб+ингибитор полимеризации тубулина DM1 Показание: С 22 нояб 2013г HER2-позитивный мРМЖ, ранее получавших лечение препаратом Герцептин и химиотерапию таксанами ( EMILIA) 1 НЯ 3-4 ст. у более чем 2% пациентов: тромбоцитопения, повышенный уровень ферментов печени, снижение количества эритроцитов, низкий уровень калия в крови, нарушения со стороны НС. Терапия трастузумабом эмтанзином способствует значительному увеличению ОВ больных РМЖ, получивших ≥2 режимов анти-HER2-терапии. (Медиана ОВ 22,7 мес. в группе адо-трастузумаба эмтанзина и 15,8 мес. в контрольной группе). ( TH3RESA) 2 _____________________________________________________________________________________________________________ Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;367:1783–1791 Krop I, Kim SB, Martin A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. The Lancet Oncology; Volume 18, No. 6, p.743-754, June 2017.

Изображение слайда
31

Слайд 31: Анти CD20 и CD52- мкАТ

Анти CD20 мкАТ Название Вид мкАТ Показания Ритуксимаб ( Rituxan ) Химерное НХЛ Офатумумаб ( Arzerra ) Полностью человеческое ХЛЛ Обинитузумаб ( Gazyva ) Гуманизированное ХЛЛ, фолликулярная лимфома Ибритумомаб ( Zevalin ) Мышиное мкАТ + 90Y НХЛ Тозитумомаб ( Bexxxar ) Мышиное мкАТ + 131I НХЛ Анти CD52 мкАТ Алемтузумаб (Campath-1H) Полностью человеческое ХЛЛ

Изображение слайда
32

Слайд 32: С D20- Аг

трансмембранный фосфопротеид экспрессируется на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых- B- лимфоцитов, отсутствует на СГК, нормальных плазматических клетках и клетках других тканей. Иммуносупрессия за счет снижения уровня циркулирующих нормальных В-лимфоцитов CD20+. Восстановление ~через 6–12 мес. после терапии. экспрессируется более чем в 90% В-клеточных неходжкинских лимфом

Изображение слайда
33

Слайд 33: Ритуксимаб ( Rituxan )

Анти CD20 химерное мкАТ. О добрен FDA еще в 1997 г. И нициирует иммунные реакции (АТЗЦТ, КЗЦТ, индукция апоптоза ), которые вызывают лизис B- клеток. 1 используется в комбинации с полихимиотерапией при В-клеточных иммуноморфологических вариантах НХЛ. 2 _____________________________________________________________________ 1. Renaudineau Y, Devauchelle-Pensec V, Hanrotel C, et al. Monoclonal anti-CD20 antibodies: mechanisms of action and monitoring of biological effects. Joint Bone Spine. 2009;76(5):458–63. doi : 10.1016/j.jbspin.2009.03.010. 2. Martin P, Furman RR, Coleman M, Leonard JP. Phase I to III trials of anti- Bcell therapy in non-Hodgkin’s lymphoma. Clin Cancer Res. 2007;13(18): 5636–42 doi : 10.1158/1078-0432.ccr-07-1085.

Изображение слайда
34

Слайд 34: Офатумумаб ( Arzerra )

полностью человеческий анти-CD20-МКА. Более высокая КЗЦТ. активный центр связывается сразу с двумя внеклеточными петлями. Одобрен FDA 17 апреля 2014 г. для лечения ХЛЛ, не поддающегося терапии флударабином и/или алемтузумабом. Кроме того, препарат показал свою активность при лечении фолликулярной и диффузной В-крупноклеточной лимфом. 1 ___________________________________________________________________ Cang S, Mukhi N, Wang K, Liu D. Novel CD20 monoclonal antibodies for lymphoma therapy. J Hematol Oncol. 2012;5(1):64. doi : 10.1186/1756-8722-5-64

Изображение слайда
35

Слайд 35: Обинитузумаб ( Gazyva )

гуманизированное анти-CD20-мкАТ 100-кратное усиление АТЗЦТ в сравнении с ритуксимабом и офатумумабом, КЗЦТ значительно ниже 1 в 2013 г. одобрен FDA для лечения ХЛЛ в сочетании с хлорамбуцилом у ранее не получавших терапии больных.( CLL11) 2,3 в 2016 одобрен FDA в качестве нового метода лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, у которых отсутствовал ответ или наблюдался рецидив после терапии ритуксимаб -содержащим режимом терапией в комбинации с химиотерапией бендамустином с последующей монотерапией Газивой ( GADOLIN) 4 _________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Shah A. Obinutuzumab : A Novel Anti-CD20 Monoclonal Antibody for Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia. Ann Pharmacother. 2014;48(10 ):1356–61. doi : 10.1177/1060028014543271. Rioufol C, Salles G. Obinutuzumab for chronic lymphocytic leukemia. Expert Rev Hematol. 2014;7(5):533–43. doi : 10.1586/17474086.2014.953478. Owen CJ, Stewart DA. Obinutuzumab for the treatment of patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: overview and perspective. Ther Adv Hematol. 2015;6(4):161–70. doi : 10.1177/2040620715586528. Pott et al. Analysis of Minimal Residual Disease in Follicular Lymphoma Patients in GADOLIN, a phase III Study of Obinutuzumab plus Bendamustine versus Bendamustine in Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma

Изображение слайда
36

Слайд 36: Ибритумомаб ( Zevalin )

Радиоммуноконъюгат : анти CD20 мышиные МкАТ+90Y. Зарегистрирован в 2002 г. для лечения рецидивов и рефрактерных форм фолликулярных лимфом. был эффективен у 46% пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой, резистентных к терапии ритуксимабом 1 ______________________________________________________________________________________________________ 1. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, Czuczman MS, Emmanouilides C, Joyce R, et al. Randomized controlled trial of Yttrium-90-labelled Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low grade, follicular or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2002; 20(10): 2453–63.

Изображение слайда
37

Слайд 37: Тозитумомаб ( Bexxxar )

Радиоиммуноконъюгат : анти-С D20 мышиное МкАТ + изотоп 131I. Одобрен FDA в 2003 г. для лечения рецидивов фолликулярных лимфом. эффективность отмечена в 71% случаев, включая полную регрессию у 38% больных резистентной B-клеточной лимфомой низкой степени злокачественности 1 ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 1. Kaminski MS, Zelenetz AD, Press OW, Saleh M, Leonard J, Fehrenbacher L, et al. Pivotal study of Iodine 131 tositumomab for chemotherapy refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 2001; 19(19): 3918–28

Изображение слайда
38

Слайд 38: CD52 Аг

с очень высокой плотностью (500тыс. молекул на 1 клетку) экспрессируется на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В-лимфоцитов (CD20 – 8тыс. м олекул на 1 клетку) = > высокая активность алемтузумаба в отношении ХЛЛ и Т-клеточных лимфом обнаружен на поверхности незначительной части (менее 5%) гранулоцитов, отсутствует на эритроцитах, тромбоцитах, СГК и клетках-предшественниках.

Изображение слайда
39

Слайд 39: Алемтузумаб (Campath-1H)

Гуманизированное анти -CD52 мкАТ одобрен FDA для лечения пациентов с ХЛЛ, которые принимали алкилирующие препараты и не смогли ответить на терапию флударабином.

Изображение слайда
40

Слайд 40: Ингибиторы иммунных контрольных точек: анти -CTLA4 и анти -PD1 / PDL1 мкАТ

Название Вид мкАТ Показание Ипилимумаб ( Ervoy ) Анти- CTLA4 – челов-ое мкАТ Метастатическая меланома Пембролизумаб ( Keytruda ) Анти PD1 - гуман-ое мкАТ Неоперабельная или метастатическая меланома, мНМРЛ, р и мПКГШ, рефрактерная или рецидивирующая лимфома Ходжкина, м-р или м уротелиальный рак, р или мр м аденокарцинома желудка и ПЖП Ниволумаб ( Opdivo ) Анти PD1- челов-ое мкАТ Метастатическая меланома, метастатический плоскоклеточный НМРЛ, мКРР с высокой МСН, нерезектабельная или диссеминированная меланома с диким типом BRAF V600, распространенный неплоскоклеточный НМРЛ, мПКР, р или мПРГШ, м-р или м рак мочевого пузыря, ГЦР Атезолизумаб ( Tecentriq ) Анти PDL1- гум-ое мкАТ местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак, метастатический НМРЛ Дурвалумаб ( Imfinzi ) Анти PDL1- чел- ое мкАТ местно-распространенная или метастатическая уротелиальная карцинома Авелумаб ( Bavencio ) Анти PDL1- чел- ое мкАТ метастатическая карцинома Меркеля

Изображение слайда
41

Слайд 41: Анти CTLA-4 мкАТ

С D28 – стимулирующий корецептор TCR CTLA-4 – ингибирующий корецептор TCR

Изображение слайда
42

Слайд 42: Анти PD1 / PDL1 мкАТ

В результате PD1/PDL1 взаимодействия происходит : блокирование активации и пролиферации Т-лимфоцитов, продукции ими цитокинов и хемокинов индуцирование апоптоза CD8+ Т-лимфоцитов дифференцировка CD4+ Т-лимфоцитов в Тreg, участвующие в супрессии иммунного ответа

Изображение слайда
43

Слайд 43: Побочные эффекты

Hodi F.S.1, O’Day S.J., McDermott D.F., Weber R.W., Sosman J.A., Haanen J.B., Gonzalez R., Robert C., Schadendorf D., Hassel J.C., Akerley W., van den Eertwegh A.J., Lutzky J., Lorigan P., Vaubel J.M., Linette G.P.,Hogg  D., Ottensmeier C.H., Lebbé C., Peschel C., Quirt I., Clark J.I., Wolchok J.D., Weber J.S., Tian J., Yellin M.J.,Nichol G.M., Hoos A., Urba W.J. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl.J. Med., 2010, Vol. 363, no. 8, pp. 711-723. Topalian S.L., Sznol M., McDermott D.F., Kluger H.M., Carvajal R.D., Sharfman W.H., Brahmer   J.R., Lawrence   D.P., Atkins M.B., Powderly J.D., Leming P.D., Lipson E.J., Puzanov I., Smith D.C., Taube J.M., Wigginton  J.M., Kollia G.D., Gupta A., Pardoll D.M., Sosman J.A., Hodi F.S. Survival, Durable Tumor Remission,and Long-Term Safety in Patients With Advanced Melanoma Receiving Nivolumab. J. Clin. Oncol., 2014, Vol. 32,no. 10, pp. 1020-1030. V an der Merwe P.A., Bodian D.L., Daenke S., Linsley P., Davis S.J. CD80 (B7-1) binds both CD28 and CTLA-4 with a low affinity and very fast kinetics. J. Exp. Med., 1997, Vol. 185, no. 3, pp. 393-403. Ribas A. Clinical development of the antiCTLA-4 antibody tremelimumab. Semin. Oncol., 2010, Vol. 37, pp. 450-454. Побочные эффекты Анти CTLA-4 мкАТ Анти PD1 / PDL1 мкАТ Сыпь и раздражение слизистых оболочек 50%.3 6,5% 2 Диарея и колит аутоиммунной природы 30% 1 1-2% 2 Гепатотоксичность 10% 4 5% 2 эндокринопатия, воспалительная пневмония, почечная недостаточность и др. редко крайне редко

Изображение слайда
44

Слайд 44: Ипилимумаб ( Ervoy )

В марте 2011 г одобрен FDA для лечения больных неоперабельной меланомой. 1 28 октября 2015 г. FDA расширило показание к применению, включив в него новое назначение – использование с адъювантной целью у больных с III стадией меланомы. (EORTC 18071) 2 Hodi F.S.1, O’Day S.J., McDermott D.F., Weber R.W., Sosman J.A., Haanen J.B., Gonzalez R., Robert C., Schadendorf D., Hassel J.C., Akerley W., van den Eertwegh A.J., Lutzky J., Lorigan P., Vaubel J.M., Linette G.P., Hogg D., Ottensmeier C.H., Lebbé C., Peschel C., Quirt I., Clark J.I., Wolchok J.D., Weber J.S., Tian J., Yellin M.J., Nichol G.M., Hoos A., Urba W.J. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl. J. Med., 2010, Vol. 363, no. 8, pp. 711-723. Eggermont A.M., Chiarion-Sileni V, Grob J-J, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncology. 2015; March 31; published online

Изображение слайда
45

Слайд 45: Пембролизумаб ( Keytruda )

Дата Показания 4.09.2014 Метастатическая меланома, после предшествующей терапии ипилимумабом и/или ингибиторами BRAF (ускоренное одобрение). 2.10.2015 Больные НМРЛ с экспрессией лиганда PD-L1, ранее получавшие платиносодержащую химиотерапию (ускоренное одобрение) 19.12.2015 Метастатическая или нерезектабельная меланома, 1 линия терапии 5.08.2016 Больные рецидивирующим или мПРГШ с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии с включением препаратов платины (ускоренное удобрение) 24.10.2016 Первая линия терапии PD-L1-позитивных больных мНМРЛ 10.05.2017 в комбинации с пеметрекседом ( Алимта ) и карбоплатином в 1 линии терапии больных мНМРЛ ( KEYNOTE-021 ) 18.05.2017 В лечении больных местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком ( KEYNOTE-045 ) 23.05.2017 В лечении больных нерезектабельными или метастатическим солидными опухолями, имеющими высокую микросателлитную нестабильность (MSI-H) или дефицит коррекционной репарации ДНК ( dMMR ) 22.09.2017 в лечении больных рецидивирующей местно-распространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода

Изображение слайда
46

Слайд 46: Ниволумаб ( Opdivo )

Дата Показания 22.12.2014 Метастатическая меланома, после предшествующей терапии ипилимумабом и/или ингибиторами BRAF( CheckMate 037) 4.03.2015 Метастатический плоскоклеточный НМРЛ, получавшие ранее химиотерапию на основе преп-тов Pt 30.09.2015 В комбинации с ипилимумабом для лечения больных нерезектабельной или диссеминированной меланомой с диким типом BRAF V600 (ускоренное одобрение) 9.10.2015 Распространенный неплоскоклеточный НМРЛ у больных с прогрессированием заболевания на фоне предшествующей платиносодержащей химиотерапии ( CheckMate 057 ) 23.11.2015 Больные мПКР с прогрессированием заболевания во время или после терапии антиангиогенными пр -ми 24.11.2015 Монотерапия первой линии больных метастатической меланомой ( CheckMate-066 ) 13.09.2016 Больные рецидивирующим или метастатическим ПРГШ с прогрессированием заболевания на фоне/после проведения химиотерапии на основе препаратов платины ( CheckMate 141) 22.09.2017 В терапии больных местно-распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря(CheckMate275) 1.08.2017 Лечение больных мКРР с высокой микросателлитной нестабильностью или нарушением механизма репарации неспаренных оснований ДНК ( CheckMate 142) 22.09.2017 Лечение больных ГЦР, получавших ранее сорафениб ( CheckMate 040)

Изображение слайда
47

Слайд 47: Атезолизумаб ( Tecentriq )

Дата Показания 18.05.2016 Больные местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком с прогрессированием заболевания на фоне/после проведения химиотерапии с включением препаратов платины 1 ( IMvigor210 ) 18.10.2016 Больные метастатическим НМРЛ с прогрессированием заболевания на фоне/после проведения химиотерапии с включением препаратов платины ( POPLAR ) 1. В связи с этим одновременно с атезолизумабом FDA одобрило диагностический тест Ventana PD-L1 (SP142)

Изображение слайда
48

Слайд 48: Дурвалумаб ( Imfinzi )

1 мая 2017 г. FDA ускоренно одобрило дурвалумаб в лечении больных местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой. НЯ3-4 ст у 43% пациентов: как пневмонит, гепатит, колит, заболевание щитовидной железы, надпочечниковая недостаточность и диабет Одновременно FDA одобрило диагностический тест Ventana PD-L1 (SP263 ) 31 июля 2017 г. FDA присвоило статус «прорывной терапии» дурвалумабу в лечении больных местно-распространенным нерезектабельным НМРЛ. ( PACIFIC )

Изображение слайда
49

Слайд 49: Авелумаб ( Bavencio )

23 марта 2017 г. FDA ускоренно одобрило в лечении больных (взрослых и детей ≥12 лет) метастатической карциномой Меркеля. ( JAVELIN Merkel 200 ) НЯ 3-4 ст : иммуноопосредованные реакции (пневмония, колит, гепатит, надпочечниковая недостаточность, гипо - и гипертиреоидизм, сахарный диабет и нефрит), жизнеугрожающие инфузионные реакции.

Изображение слайда
50

Последний слайд презентации: Моноклональные антитела: анти- VEGF / VEGFR анти- EGFR анти -HER2 анти -CD 20: Список использованной литературы

www.rosoncoweb.ru www.clinicaltrials.gov DeVita,Hellman and Rosenbergs Cancer Principles and Practice of Oncology 10E 2015 Лекарственные препараты моноклональных антител нового поколения (проблемы и перспективы) Ж.И. Авдеева, А.А. Солдатов, Н.А. Алпатова, Н.В. Медуницын, В.П. Бондарев, А.Н. Миронов, И.В. Сакаева «Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза» В.П.Чехонин, С.А. Шеин, А.А. Корчагина, О.И. Гурина1 ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 2 A Review of Anti- Angiogenic Targets for Monoclonal Antibody Cancer Therapy Deok-Hoon Kong, Mi Ra Kim, Ji Hye Jang, Hee -Jun Na * and Sukmook Lee Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) Д.А. Носов, материал V российской онкологической конференции «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль» Аполлинария Боголюбова, « Биомолекула » «Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей» Ю.И. Ключагина, З.А. Соколова, М.А. Барышникова

Изображение слайда