Л Е Й К О З Ы
Гемопоэз происходит в контакте с микроокружением. Гемопоэтические клетки контактируют с клетками других типов (макрофаги, лимфоциты, клетки стромы, дендритные клетки и др.). Межклеточные отношения осуществляются за счет связывания клеток друг с другом через клеточные рецепторы, молекулы адгезии, фиксированные и секретируемые цитокины, факторы роста. РЕЗУЛЬТАТ: - формируется система передачи сигналов, регулирующих активность транскрипции генов, запускающих процессы ПРОЛИФЕРАЦИИ, ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ или АПОПТОЗА.
Для стволовых клеток: - ИЛ-1, ФНО ( TNF ) Для полипотентных клеток: - фактор роста стволовых клеток Для ранних мультипотентных клеток: - ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6; ГМ-КСФ ( гранулоцитарно - моноцитарный колониестимулирующий фактор) Для специализированных клеток -предшественников: - Г-КСФ ( гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), М-КСФ (моноцитарный колониестимулирующий фактор), ИЛ-5, эритропоэтин (ЭП), тромбопоэтин. Большинство ФР – гликопротеины, продуцируемые клетками стромы костного мозга, Т- лимфоцитами, гепатоцитами и клетками почек (ЭП).
Генетическая предрасположенность. Вирусные инфекции. Ионизирующая радиация. Токсины и химические соединения. Лекарственные препараты.
Протоонкогены кодируют белки, участвующие в разных стадиях передачи внутриклеточных сигналов, регуляции экспрессии генов и клеточного цикла, запускающие дифференцировку или апоптоз. Амплификация, точечная мутация, делеция и транслокация – изменения, превращающие протоонкогены в онкогены. Пример: транслокация гена ABL из хромосомы 9 в точку разрыва хромосомы 22 ( BCR) приводит к новой нуклеотидной последовательности при хроническом миелолейкозе.
Генетические изменения – трисомия по хромосоме 21( синдром Дауна), нарушенная системная репарация ДНК (анемия Фанкони ), наследственная иммунная супрессия ( атаксия-телеангиоэктазия ); Вирус Эбштейна-Барр – лимфомы ; Т-лимфотропный вирус – лимфомы ; ВИЧ –вирус Ионизирующая радиация – мутации ДНК; курение, красители, пестициды, гербициды. Лекарства – химиотерапия опухолей ( Ломустин, Мелфалан ) миелоидные лейкозы
О стрый промиелоцитарный лейкоз ( М3 ) - транслокация гена, кодирующего рецептор ретиноевой кислоты RARA на 17 хромосоме; Острые лейкозы – транслокации в 21 и 16 хромосомах (гены RUNX -1 и CBFB ) с подавлением транскрипции за счет связывания ключевого белкового комплекса CBF ( core binding factor ), Острые лейкозы - транслокация гена MLL – mixed lineage leukemia, расположенного на 11 хромосоме;
Для острых миелоидных лейкозов специфичны только две хромосомные аберрации: транслокация t (15;17)( q 22 ; q11-12 ) для острого промиелоцитарного лейкоза; гена, кодирующего рецептор ретиноевой кислоты RARA на 17 хромосоме. инверсия inv ( 16 ) (p13 ; q22 ) – для острого миело-монобластного лейкоза с эозинофилией (М4 Ео ) Острый миелобластный лейкоз (М2) – транслокация t (8;21) (q22;q22) Острый монобластный лейкоз (М5) - транслокация t ( 9 ; 1 1) (p22;q2 3 )
Увеличивается активность рибонуклеотид-редуктазы, снижается катаболизм пиримидинов, увеличивается синтез РНК и ДНК; Увеличивается скорость гликолиза (аэробного и анаэробного). Увеличивается продукция лактата (эффект Варбурга ). Чем менее дифференцирована опухоль, тем интенсивнее анаэробный гликолиз и слабее окислительное фосфорилирование. Увеличивается количество «фетальных» форм различных белков и ферментов, повышающих способность клетки к выживанию. Изменяется структура плазматической мембраны (гликопротеины, гликосфинголипиды ), ее заряд и проницаемость. Изменяется уровень синтеза и строение адгезивных молекул, интегриновых рецепторов. Секретируются металлопротеазы, коллагеназы, гепараназы, катепсин В, плазмин, факторы ангиогенеза и др., что способствует разрушению белков и протеогликанов межклеточного матрикса и базальной мембраны, ведет к инвазии опухолевых клеток в соседние ткани.
Лейкозы (лейкемия, белокровие, рак крови) – клональное и злокачественное (неопластическое) заболевание кроветворной системы. Злокачественный клон клеток происходит из незрелых, находящихся на разных стадиях дифференцировки, гемопоэтических клеток костного мозга, с постепенным замещением нормальных ростков кроветворения ( цитопении – эритроцитарная и др.), с возможным метастазированием.
По характеру течения острые, из незрелых клеток ( бластов ), и хронические, из созревающих и зрелых клетки. Хронические лейкозы представлены лейкозами: миелоцитарного происхождения: хронический миелоцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический базофильный лейкоз, миелосклероз, эритремия/истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, лимфоцитарного происхождения: хронический лимфолейкоз, Острые лейкозы по составу клеток (цитогенетика) подразделяются на: лимфобластный, миелобластный, монобластный, миеломонобластный, эритромиелобластный, мегакариобластный, недифференцированный. парапротеинемические лейкозы: миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина, лимфоматоз кожи — болезнь Сезари, моноцитарного происхождения: хронический моноцитарный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, гистиоцитоз Х.
По степени дифференцировки опухолевых клеток - недифференцированные, - бластные, - « цитарные » лейкозы; В зависимости от их иммунного маркера, фенотипа по экспрессии CD19, CD20, CD5, легких цепей иммуноглобулинов и других антигенных маркеров.
При высоком блоке дифференцировки лейкозные клетки могут напоминать стволовые и бластные клетки первых четырёх классов клеток-предшественниц. Поэтому по степени дифференцировки эти лейкозы называют бластными и недифференцированными. Поскольку они (лейкозы) протекают остро, то можно говорить, что острые лейкозы — это бластные и недифференцированные лейкозы.
При низком блоке дифференцировки лейкозные клетки напоминают процитарные и цитарные клетки-предшественницы, лейкозы протекают менее злокачественно, хронически и называются цитарными.
По общему числу лейкоцитов и наличию бластных клеток в периферической крови - лейкемические (более 50—80×/л лейкоцитов, в том числе,но есть бласты ), - сублейкемические (50—80×/л лейкоцитов, в том числе бласты ), лейкопенические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, но есть бласты ), алейкемические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют).
По клеточному составу – миелоцитарные и лимфоцитарные. По стадийности болезни: 1 стадия – моноклоновая (один клон клеток как источник опухолевого роста) 2 стадия – поликлоновая (« бластный криз»; присоединяются другие клоны клеток как источники дополнительного опухолевого роста). 80% больных хроническими лейкозами погибают на стадии « бластного криза». Острый лейкоз никогда не переходит хронический, а хронический никогда не обостряется.
Например, транслокация гена ABL из хромосомы 9 в точку разрыва хромосомы 22 ( BCR ) образует новую нуклеотидную последовательность ( химерный белок BCR-ABL ) при хроническом миелолейкозе.
Острый миелолейкоз Хронический миелолейкоз
Крупнее нормальных, округлые или звездчатые; с многообразием ядерных и клеточных форм. Изменено ядерно - цитоплазматическое отношение. Ядро может содержать три и более гаплоидных наборов хромосом (полиплоидия) или число хромосом не кратно гаплоидному набору ( анэуплоидия ). Клетки могут расти не прикрепляясь к поверхности, снижена способность к адгезии.
М и е л о и д н ы е Л и м ф о и д н ы е М 0 Недифференцированный морфоло- гически и цитохимически, миелоидный по иммунологическому фенотипу L 1 Мелкоклеточный. У клеток высокое отношение площади ядра к площади цитоплазмы. М 1 Слабо дифференцированный, свыше 90% бластных клеток. L 2 Крупноклеточный, отношение площади ядра к площади цитоплазмы ниже, чем в предыдущем варианте М 2 Дифференцированный, бластных клеток от 20 до 90% L 3 Вакуолизированные базофильные бластные клетки. М 3 Промиелоцитарный с выраженной зернистостью М 4 Миело-монобластный М 5 a Монобластный без дифференцировки M 5b Монобластный с дифференцировкой M 6 Эритроидный дифференцированный. Свыше 50% мононуклеарных клеток -эритроидные M 7 Мегакариобластный
Распространением опухолевых, функционально незрелых клеток – исчезновение зрелых клеток определенного ряда и утрата присущих им функций (нет механизма «защиты» - инфекции). Вытеснением злокачественными клетками ростков других клеток – и утратой и этими клетками присущих им функций (анемия, тромбоцитопения – кровоизлияния, кровотечения). Накоплением токсических продуктов метаболизма (интоксикация). В итоге – поли-органная недостаточность.
Лейкозная инфильтрация языка. Геморрагическая сыпь: петехии. Лейкемиды кожи.
Флегмона челюстно-лицевой области. Геморрагии: петехии и экхимозы. Лейкозная инфильтрация. Грибковая инфекция
Флегмона глазницы. Язва кожи. Воспаление
Световая микроскопия (мазки крови, костного мозга, гистологические препараты и др.). Цитохимические реакции. Иммунофенотипирование. Цитогенетические исследования.
большое количество бластных клеток и их преимущество (более 30 %, чаще 60-90 %); « лейкемический провал » — исчезновение промежуточных форм клеток на фоне большого количества бластов ; одновременное наличие абазофилии и анэозинофилии ; быстропрогрессирующая анемия. Если азурофильные гранулы, палочки Ауэра *, складчатость ядерной оболочки отсутствуют, то световая микроскопия бессильна установить вариант лейкоза. * - результат слияния азурофильных гранул и матрикса эндоплазматического ретикулума.
Гранулоцитарный росток на разных стадиях созревания. Миелобласты. Промиелоциты. Миелоциты. Метамиелоциты. Сегментоядерные и палочкоядерные нейтрофилы
Цитохимические исследования.
Реакция на миелопероксидазу М 1-3 Окраска суданом черным М 1-3 липиды (недифференцированный, промиелоцитарный лейкоз) ШИК – реакция М 4-5 миело-моно гликоген бластный лейкоз Кислая фосфатаза L, M 4-5 аппарат Гольджи Эстеразы М4, М5 ггидролитические ферменты, активные в моноцитах
небольшое количество бластных клеток или их отсутствие (менее 30 %, чаще 1-2 %); отсутствие « лейкемического провала », то есть наличие промежуточных форм клеток ( промиелоциты и миелоциты); базофильно-эозинофильная ассоциация, то есть одновременное наличие базофилии и эозинофилии ; медленнопрогрессирующая анемия с увеличением скорости своего развития в период своего обострения.
большое количество бластных клеток и их преимущество (более 30 %, чаще 60-90 %); « лейкемический провал » — исчезновение промежуточных форм клеток на фоне большого количества бластов ; одновременное наличие абазофилии и анэозинофилии ; быстропрогрессирующая анемия. небольшое количество бластных клеток или их отсутствие (менее 30 %, чаще 1-2 %); отсутствие « лейкемического провала », то есть наличие промежуточных форм клеток ( промиелоциты и миелоциты); базофильно-эозинофильная ассоциация, то есть одновременное наличие базофилии и эозинофилии ; медленнопрогрессирующая анемия с увеличением скорости своего развития в период своего обострения.
Хронический миелолейкоз – увеличение содержания в крови больного нейтрофилов и их предшественников. У 95% больных обнаруживается взаимная транслокация онкогена ABL между длинными плечами хромосом 9 и 22 ( t (9, 22)- ген BCR-ABL. Причины неизвестны. Ген BCR-ABL обладает высокой тирозин-киназной активностью. Потеря массы тела, лихорадка, потливость по ночам, кожный зуд, боли в левом подреберье. Спленомегалия, гепатомегалия. Ан крови - лейкоцитоз, нейтрофилез, миелоциты.
Иммуно-фенотипирование.
Инкубирование бластных клеток с моноклональными антителами. Исследование с проточной цитофлюорометрией. M0 CD 13 CD 33 M7 CD 41 CD 13 – аминопептидаза, CD 33 – функция неизвестна ( Му 10); CD 41 - IIa /III CD 13 CD 14 CD 34 прогноз неблагоприятный
14% - незрелые (immature) моноциты ( бластные и промоноциты ) 26 % -зрелые (mature) моноциты
1 - пролимфоциты 2 – иммунобласты 3 – малые лимфоциты 4 – большой лимфоцит
Slide-Share